【人物与科研】华东师范大学余金生课题组Chem. Sci.：镍催化1,3-二烯的区域和对映选择性氢单氟甲(烷)基化反应

导语

烯烃的区域选择性氢氟烷基化反应是选择性引入含氟烷基药效基团的有效策略，在合成化学和药物研发中广受青睐。虽然反马氏区域选择性氢氟烷基化反应已得到广泛研究，但可构建在药物开发中具有重要应用价值的类球形支链加成产物的马氏氢氟烷基化反应依然是一个挑战性较高的研究课题，特别是烯烃的马氏区域选择性不对称氢氟烷基化反应尚未实现。近日，华东师范大学余金生课题组利用手性镍催化，以氟双(苯基磺酰基)甲烷和氟代丙二酸酯为单氟烷(甲)基化试剂，实现了首例1,3-二烯的不对称马氏区域选择性氢单氟烷(甲)基化反应，高效、高选择性得到一系列在手性中心连有单氟甲基（CH₂F）、氘代单氟甲基（CD₂F）和单氟烷基的手性烯丙基化合物。相关成果在线发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D2SC03958C）。

前沿科研成果

镍催化1,3-二烯的区域和对映选择性氢单氟甲(烷)基化反应

在有机分子中选择性引入氟烷基结构往往会改变母体化合物的理化性质和生物活性，是开发新药和改善已有药物效能的一种有效策略。特别是，单氟甲基（CH₂F）可作为药物及活性分子常见的甲基和羟甲基等官能团的生物等排体，从而改善生物利用率和代谢稳定性等性质，存在于许多药物和生物活性分子（图1a）。虽然选择性三氟甲基和二氟烷基化反应研究已取得了长足进展，但可在手性中心构筑单氟甲(烷)基的对映选择性单氟甲基化反应仍是一项亟待发展的挑战。
过渡金属催化1,3-二烯的区域和对映选择性氢官能化反应，因可高效、高原子经济性构筑结构多元的手性烯丙基化合物而广受关注，是近年来快速发展的一个研究领域（Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 2060; ACS Catal. 2020, 10, 1060）。利用该策略，华东师范大学余金生课题组实现了首例手性镍催化的1,3-二烯的区域和对映选择性氢单氟甲(烷)基化反应（图1d）。该方法不仅为对映选择性单氟甲(烷)基化反应提供了一种新思路，可高选择性构建在手性中心连有单氟甲基（CH₂F）、氘代单氟甲基（CD₂F）和单氟烷基的结构多样性的手性烯丙基化合物；而且还是烯烃马氏区域选择性不对称氢氟烷基化反应的首例报道（图1b-c）。

图1、烯烃的区域选择性氢氟烷基化反应（来源: Chem. Sci.）

在确定最优反应条件后，作者首先对1,3-烯烃与氟双(苯磺酰基)甲烷（FBSM）氢单氟甲基化反应底物普适性进行了考察，发现芳基和烷基取代的1,3-二烯均能以良好到优秀的产率和对映选择性及优秀的区域选择性获得系列目标含氟手性烯丙基化合物（图2）。

图2、1,3-二烯与FBSM的不对称氢单氟甲基化反应的底物普适性（来源: Chem. Sci. ）

同时，作者发现产物3a在镁屑作用下，以甲醇或氘代甲醇为溶剂可分别还原脱砜基生成手性中心含单氟甲基或氘代单氟甲基的手性烯丙基分子；并进一步实现了从1,3-二烯和FBSM 2a出发合成系列单氟甲基或氘代单氟甲基手性烯丙基化合物的串联反应（图3）。值得一提的是，在手性中心选择性直接引入CD₂F是难以用其它方法实现的。

图3、不对称氢单氟甲基化反应合成应用（来源: Chem. Sci. ）

鉴于氟代丙二酸酯同时含有氟原子和两个可多样性转化的酯基，于是作者对1,3-二烯与氟代丙二酸乙酯的对映选择性氢单氟烷基化反应也进行了考察，发现在相同的手性镍催化剂作用下，不同给电子和吸电子取代基的芳基1,3-二烯和各种烷基1,3-二烯同样能以良好到优秀的产率和ee值获得在手性中心连有可转化酯基的单氟烷基手性烯丙基产物。而且，该方法还能用于(S)-香茅醛和雌酮衍生物的后期单氟烷基化修饰（图4）。

图4、1,3-二烯与氟代丙二酸乙酯的不对称氢单氟烷基化反应的底物普适性（来源: Chem. Sci.）

此外，偕二酯基取代的单氟烷基手性烯丙基产物6a的克级规模制备以及多样性衍生化合成结构丰富的其它含氟有机分子，进一步证明了该方法的实用性（图5）。

图5、方法的实用性（来源: Chem. Sci.）

该项研究利用手性镍催化实现了1,3-二烯的首例不对称氢单氟甲(烷)基化反应，为手性中心连有单氟甲基、氘代单氟甲基和单氟烷基取代的手性烯丙基化合物提供了高效高选择性合成策略，也是烯烃不对称马氏区域选择性氢氟烷基化反应的首次报道。
这一研究成果近期发表在Chemical Science上（Chem. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D2SC03958C），华东师范大学硕士研究生廖玲和张颖为本文共同第一作者，华东师范大学余金生研究员为本文通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、上海市科委和中央高校基本科研专项资金等资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

余金生研究员简介

余金生，华东师范大学化学与分子工程学院研究员，博士生导师。2016年博士毕业于华东师范大学（导师：周剑教授）；随后获日本JSPS资助在东京微生物化学研究所进行博士后研究（导师：Masakatsu Shibasaki教授）；2019年2月引进到华东师范大学开展研究工作。主要致力于含氟和硅手性有机化合物的高效高选择性构建及应用研究。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Nat. Commun.等国际期刊以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。
●南开大学汪清民课题组：光催化（杂）芳基由氮或氧到碳的迁移对未活化烯烃砜基芳基化●中山大学赵晓丹教授课题组Org. Lett.：手性硫属化合物催化的烯烃不对称亲电硫氢化反应●南京农业大学李翔副教授课题组：碳硼烷嵌入的项链型发光大环分子